滅菌作為中藥生產(chǎn)過(guò)程中一個(gè)重要的步驟，直接影響中藥制劑的質(zhì)量安全。在中藥滅菌工藝中，相對(duì)于干熱滅菌法和濕熱滅菌法，輻照滅菌無(wú)須打開包裝即可直接照射，操作簡(jiǎn)便、效率高速度快、成本低廉，因此很多藥品生產(chǎn)企業(yè)采用輻照方式對(duì)中藥進(jìn)行滅菌。

筆者在中藥監(jiān)管實(shí)際中，發(fā)現(xiàn)部分生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輻照滅菌的理解存在一些偏差。比如，缺少對(duì)不同中藥成分輻照滅菌劑量的研究，缺少輻照滅菌前后中藥化學(xué)成分對(duì)比性研究，存在隨意變更新增輻照滅菌工藝和加大輻照劑量等問(wèn)題，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量安全。本文簡(jiǎn)要梳理中藥輻照滅菌的合規(guī)要求以及相應(yīng)的檢查要點(diǎn)，供大家參考。

嚴(yán)守技術(shù)要求

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）第三十條明確指出：藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任。

法律條款已明確持有人是藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全的主體，這就要求持有人要增強(qiáng)主體責(zé)任意識(shí)，對(duì)企業(yè)開展中藥輻照滅菌工藝劑量、輻照殘留和輻照前后對(duì)比性研究等方面的數(shù)據(jù)，進(jìn)行認(rèn)真研究和總結(jié)，將中藥輻照滅菌情況真實(shí)準(zhǔn)確地向藥品監(jiān)管部門報(bào)告。持有人應(yīng)從以下三方面入手。

掌握技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

目前，企業(yè)開展中藥輻照滅菌遵循的法規(guī)有兩個(gè)。一個(gè)是1997年原衛(wèi)生部出臺(tái)的《60Co輻照中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡(jiǎn)稱《輻照標(biāo)準(zhǔn)》），規(guī)定允許輻照滅菌的藥材有203種，其中允許低劑量3kGy（輻射能力吸收劑量單位）輻照的藥材品種有5個(gè)，中成藥品種70個(gè)，不允許輻照的藥材品種有2個(gè)（含龍膽苦苷的藥材如秦艽、龍膽及其制品）。輻照滅菌的最大吸收劑量規(guī)定為：散劑、片劑≤3kGy，丸劑≤5kGy，中藥原料粉≤6kGy。另一個(gè)是2015年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《原則》），明確中藥最大總體平均輻照劑量原則上不超過(guò)10kGy；紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補(bǔ)骨脂等藥材、飲片、藥粉，以及含有前述一種以上或多種原料的中藥半成品原粉建議輻照劑量不超過(guò)3kGy；龍膽、秦艽藥材、飲片、藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品原粉不得輻照。上述兩個(gè)技術(shù)文件，持有人有責(zé)任有義務(wù)組織質(zhì)量和生產(chǎn)相關(guān)人員進(jìn)行學(xué)習(xí)掌握。

核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管部門注冊(cè)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。持有人要嚴(yán)格審核生產(chǎn)工藝，對(duì)注冊(cè)工藝中未明確進(jìn)行輻照滅菌的，輻照滅菌就不能納入中藥的生產(chǎn)過(guò)程，確保中藥生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)符合法定注冊(cè)工藝的要求。

進(jìn)行變更研究

持有人必須準(zhǔn)確理解《原則》中“凡滅菌工藝未被明確批準(zhǔn)為輻照滅菌的已上市中藥，若要采用輻照滅菌，應(yīng)按《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一》的相應(yīng)要求進(jìn)行研究”這一條款，不能把未經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)的輻照滅菌工藝納入中藥滅菌生產(chǎn)工序；如果要進(jìn)行中藥輻照滅菌，必須嚴(yán)格按照《原則》的要求，進(jìn)行滅菌方法研究，按照中等變更要求，提供中藥輻照滅菌研究驗(yàn)證資料進(jìn)行變更。

強(qiáng)化輻照研究

中藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)緊密關(guān)聯(lián)，處方、生產(chǎn)工藝、場(chǎng)地、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一方面的變化，尤其是中藥輻照滅菌工藝變更，都可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面影響。

中藥采用輻照滅菌應(yīng)以不影響原料或制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性為原則。持有人需要通過(guò)全面的研究工作考察和評(píng)估輻照滅菌對(duì)中藥安全性、有效性及穩(wěn)定性的影響。要重點(diǎn)關(guān)注以下三個(gè)問(wèn)題。

嚴(yán)守輻照劑量標(biāo)準(zhǔn)

輻照劑量越高，滅菌效果越好，滅菌時(shí)間也能縮短。個(gè)別生產(chǎn)企業(yè)為縮短滅菌時(shí)間，私自加大輻照劑量?！遁椪諛?biāo)準(zhǔn)》規(guī)定了散劑、片劑、丸劑和中藥原料粉的輻照最大吸收劑量?！对瓌t》明確了中藥最大總體平均輻照劑量等。企業(yè)要嚴(yán)格按照輻照劑量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行輻照滅菌。

關(guān)注輻照前后藥物變化

近年來(lái)有關(guān)60Co輻照滅菌的研究越來(lái)越多，相關(guān)研究表明，輻照滅菌可能會(huì)引起中藥化學(xué)成分、生物活性物質(zhì)的變化。比如，輻照會(huì)造成蒽醌類成分的氧化；藥物的輻解與含水量有關(guān)，含水量越高，有效成分的輻解也愈大；輻照影響藥物的療效，用10kGy的劑量對(duì)秦艽進(jìn)行輻照，發(fā)現(xiàn)其抗炎作用基本消失。有研究顯示，用20kGy以上的劑量輻照，可使板藍(lán)根失去抗內(nèi)毒素的作用，而10kGy以下的劑量則無(wú)明顯影響。

中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行輻照前后的對(duì)比研究，包括采用指紋圖譜等方法，盡可能全面地反映輻照滅菌前后藥品所含成分種類或含量的變化情況。必要時(shí)，應(yīng)采用與適應(yīng)癥相關(guān)的藥效指標(biāo)，比較輻照滅菌前后藥品有效性的差異，或開展安全性研究。

嚴(yán)格滅菌過(guò)程控制

由于輻照具有很好的滅菌效果，且滅菌時(shí)間短，因此中藥行業(yè)存在重復(fù)輻照、大劑量輻照的現(xiàn)象。中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確，輻照滅菌技術(shù)不能替代藥品生產(chǎn)的GMP管理，中藥藥品生產(chǎn)過(guò)程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，各生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)設(shè)置降低微生物負(fù)載的措施，嚴(yán)格藥材的挑選、清潔、炮制等加工環(huán)節(jié)。也就是說(shuō)，企業(yè)不應(yīng)當(dāng)將采用輻照滅菌作為降低藥品微生物負(fù)載的唯一途徑。

中藥生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格控制在不同潔凈級(jí)別的廠房?jī)?nèi)，就能把微生物的負(fù)載控制在一定范圍內(nèi)；如果微生物含量超標(biāo)，可再輔以適宜的、符合規(guī)定的滅菌方法。生產(chǎn)企業(yè)使用輻照滅菌，應(yīng)制定滅菌過(guò)程控制文件，保存每一滅菌批的滅菌過(guò)程參數(shù)記錄，滅菌記錄應(yīng)可追溯到中藥產(chǎn)品的每一生產(chǎn)批。

加強(qiáng)監(jiān)督檢查

藥品監(jiān)管部門要加大對(duì)持有人中藥輻照滅菌情況的檢查和監(jiān)管，并定期對(duì)中藥輻照滅菌記錄和檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行抽查，發(fā)現(xiàn)違反相關(guān)規(guī)定的應(yīng)當(dāng)依法進(jìn)行處罰。

嚴(yán)查注冊(cè)工藝

《藥品管理法》第四十四條規(guī)定：“藥品應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)完整準(zhǔn)確，不得編造。”監(jiān)管人員檢查時(shí)，要重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝開展中藥輻照滅菌，是否嚴(yán)格遵守GMP，是否存在未經(jīng)注冊(cè)工藝批準(zhǔn)新增中藥輻照滅菌。

嚴(yán)查輻照研究

因輻照滅菌應(yīng)用于中藥滅菌的歷史尚短，基礎(chǔ)研究需不斷完善。生產(chǎn)企業(yè)采用中藥輻照滅菌應(yīng)充分說(shuō)明其必要性。持有人需要對(duì)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品性質(zhì)等有全面和準(zhǔn)確的了解：如采用輻照滅菌，應(yīng)針對(duì)輻照滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面的影響進(jìn)行全面研究和評(píng)估，通過(guò)提供研究資料說(shuō)明采用輻照滅菌的必要性、科學(xué)性和合理性；如處方藥味含有結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定成分的，應(yīng)進(jìn)行有針對(duì)性的研究，考察輻照滅菌前后不穩(wěn)定成分的變化情況。

嚴(yán)查輻照變更

對(duì)于存在輻照滅菌工藝的，監(jiān)管人員應(yīng)檢查生產(chǎn)企業(yè)采用輻照滅菌是否嚴(yán)格按已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究和變更。如果企業(yè)未進(jìn)行變更備案或者報(bào)告擅自進(jìn)行輻照滅菌，則應(yīng)當(dāng)按照《藥品管理法》第一百二十七條的規(guī)定，“未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或者報(bào)告，責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正，處十萬(wàn)元以上五十萬(wàn)元以下罰款”。

總之，建議藥品監(jiān)管部門將中藥輻照滅菌列為中藥監(jiān)督檢查重點(diǎn)核查內(nèi)容，對(duì)不按規(guī)定進(jìn)行中藥輻照變更備案和報(bào)告的持有人依法查處，并納入重點(diǎn)監(jiān)管對(duì)象和藥品安全信用檔案。